SHANGHÁI, 19 de marzo de 2020 /PRNewswire/ -- Recientemente, científicos del Shanghai Institute of Materia Medica (SIMM) de la Academia China de Ciencias, junto con científicos del Instituto de Biofísica (IBP) de la Academia China de Ciencias y de la Universidad de Monash, determinaron dos estructuras de criomicroscopía electrónica (crio-EM) del receptor de glucagón humano (GCGR) en complejo con glucagón y distintas clases de proteínas G, Gs o Gi. El estudio se publicará en Science el 20 de marzo de 2020.
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Los receptores acoplados a la proteína G (GPCR, por su acrónimo inglés) desempeñan un papel esencial en la transducción de la señal celular y sirven como importantes metas terapéuticas para un gran número de enfermedades. Al unirse a agonistas extracelulares, los GPCR estimulan varias vías de señalización empleando diferentes proteínas G (Gs, Gi y Gq, etc.) para mediar una amplia variedad de funciones fisiológicas. El acoplamiento selectivo entre un GPCR y determinadas proteínas G es fundamental para la acción biológica del receptor.
Sin embargo, los detalles moleculares que definen la forma en que un GPCR individual reconoce los diferentes subtipos de proteínas G siguen siendo difíciles de captar, lo que limita la comprensión de los mecanismos de transducción de la señal del GPCR.
Este estudio ofrece valiosos conocimientos sobre el acoplamiento de la proteína GPCR-G pleiotrópico y la especificidad de la proteína G. El hallazgo más emocionante es que la sexta hélice transmembranal (hélice VI) del GCGR adopta un desplazamiento similar hacia afuera en las dos estructuras del GCGR unidas a la proteína G, formando una cavidad de unión común para acomodar Gs y Gi. Esta cavidad común de unión de la proteína G es consistente con la pleiotropía de señalización del GCGR y posibilita la máxima eficiencia a la hora de activar varias vías.
Aunque el GCGR se acopla a ambas proteínas G a través de la cavidad común, lo hace con diferentes patrones de interacción, lo que explica la especificidad de la proteína G. La interfaz de interacción medida entre el GCGR y la Gs es mucho mayor que para la Gi, lo que resulta en una mayor afinidad de unión de la Gs con el receptor. Esto ofrece una base estructural para el acoplamiento preferencial del GCGR a Gs.
Basándose en las estructuras de los complejos proteicos GCGR-G, los investigadores realizaron extensos estudios funcionales utilizando técnicas como la mutagénesis, la activación de la proteína G y la señalización celular para investigar la función de residuos clave en la interfaz de unión de la proteína receptora-G en la activación de Gs y Gi. Los resultados muestran que las diferencias de conformación de los bucles intracelulares y las cadenas laterales de residuos en el receptor son suficientes para guiar la selectividad de la proteína G.
Estos resultados presentan nuevas oportunidades para el descubrimiento de medicamentos al diseñar ligandos sesgados para bloquear selectivamente una vía de señalización específica, lo que da lugar a una reducción de los efectos secundarios.
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