Publicado 20/07/2020 07:00CET

Una rara mutación hereditaria sitúa a los portadores en mayor riesgo de cáncer múltiple

Una rara mutación hereditaria del gen TP53 sitúa a los portadores en mayor riesg
Una rara mutación hereditaria del gen TP53 sitúa a los portadores en mayor riesg - PIXABAY/TYPOGRAPHYIMAGES - Archivo

   MADRID, 20 Jul. (EUROPA PRESS) -

   Mutaciones hereditarias raras en el regulador maestro del cuerpo del sistema de reparación del ADN, el gen TP53, pueden dejar a las personas en mayor riesgo de desarrollar múltiples tipos de cáncer en el transcurso de sus vidas, según publican los investigadores en la revista 'Cancer Research', la revista de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer.

   Ahora, por primera vez, un equipo dirigido por investigadores del Centro Basser para BRCA, del Centro de Cáncer Abramson de la Universidad de Pensilvania, detalla las posibles implicaciones de una mutación TP53 de menor riesgo, incluyendo una asociación con un tipo específico de síndrome de Li-Fraumeni (LFS), una predisposición hereditaria a una amplia gama de cánceres.

   Las mutaciones en el gen TP53 son las más comúnmente adquiridas en el cáncer. La proteína p53, producida por el gen TP53, normalmente actúa como el supervisor en la célula mientras el cuerpo intenta reparar el ADN dañado.

   Diferentes mutaciones pueden determinar qué tan bien o qué tan mal puede ese supervisor dirigir la respuesta. Cuanto más defectuosa sea la mutación, mayor es el riesgo. Cuando se heredan las mutaciones TP53, causan LFS, una enfermedad que deja a las personas con un 90 por ciento de posibilidades de desarrollar cáncer en su vida.

   Estos incluyen comúnmente sarcomas de tejidos blandos y óseos, cáncer de mama y cerebro, tumores adrenocorticales y leucemia, y los pacientes se someten a exámenes de detección frecuentes que comienzan desde bebés para detectar signos de enfermedad, dado el alto riesgo de cánceres infantiles que continúa durante toda su vida. Actualmente no hay terapias dirigidas a la vía p53.

   "Debido a la gran variedad de tipos de enfermedades asociadas con las mutaciones hereditarias de TP53 y la edad temprana de los diagnósticos de cáncer, el cribado del cáncer es excepcionalmente agresivo. Sin embargo, aún no sabemos si todas las mutaciones requieren el mismo alto nivel de cribado", señala la autora del estudio, Kara N. Maxwell, profesora asistente de Hematología-Oncología y Genética en la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pennsylvania y miembro del Centro de Cáncer Abramson y el Centro Basser para BRCA.

   "Por lo tanto --añade--, es fundamental estudiar los detalles de las mutaciones individuales de TP53 para que podamos entender la mejor manera de detectar a las personas que tienen mutaciones de menor riesgo".

   Para este estudio, los investigadores secuenciaron genéticamente a varios miembros de ocho familias diferentes, luego combinaron esos datos en una cohorte de estudio, junto con los datos de los portadores de dos cohortes de pruebas genéticas.

   Descubrieron que esta mutación recientemente identificada confiere un riesgo de cáncer infantil en algunas familias, pero solo más adelante aparece en otros, y probablemente con un riesgo de por vida inferior al 90 por ciento.

   El equipo de St. Jude, así como los investigadores del Instituto Wistar, fueron fundamentales para la siguiente etapa de la investigación. Así, el equipo de St. Jude modeló la mutación TP53 para tratar de descubrir qué efecto tenía sobre la estructura de la proteína.

   Además, trabajando en estrecha colaboración con el equipo de Penn, el equipo de St. Jude también determinó que existe un conjunto heredado de material genético compartido entre las personas que tienen esta mutación, lo que sugiere que es lo que se llama una mutación fundadora, una mutación que rastrea dentro de una etnia. En este caso, esa etnia es la población judía ashkenazi.

   "Al usar el mismo modelo que nos llevó a determinar una mutación fundadora generalizada en individuos brasileños, hemos determinado esta nueva en la población judía ashkenazi", señala Emilia Modolo Pinto, científica asociada en el St. Jude Children's Research Hospital.

   Un equipo del Instituto Wistar estudió las consecuencias de la nueva mutación en la función de la proteína p53 en las células y demostró que afecta los niveles de expresión de múltiples genes objetivo de p53, lo que sugiere que esto podría desempeñar un papel en la transformación y la formación de cáncer.

   "Al identificar y comprender esta variante Ashkenazi de p53, nuestro objetivo es ayudar a las personas que tienen variantes genéticas de este gen crítico a comprender mejor su riesgo de cáncer, y eventualmente ayudar al desarrollo de nuevos tratamientos específicos que reduzcan la carga del cáncer en esta población", señala Maureen E. Murphy, profesora y líder del programa del Programa de Oncogénesis Molecular y Celular del Centro de Cáncer Wistar.

   Los hallazgos plantean preguntas sobre cómo evaluar adecuadamente a los pacientes para esta mutación y si el proceso estándar de escaneos de cuerpo completo para pacientes con LFS debe modificarse para este grupo, ya que su perfil de riesgo es diferente al de aquellos con LFS clásico.

   Maxwell y su equipo forman parte de un grupo que trabaja en el desarrollo de técnicas de biopsia líquida, un análisis de sangre que podría mejorar la detección. Dicen que esperan que este estudio ayude a informar el futuro trabajo de biopsia líquida.