MADRID, 6 Jul. (EUROPA PRESS) -
Los investigadores de la Universidad de Yale, en Estados Unidos, han descubierto una "señal de interferencia" que bloquea un poderoso estimulante del sistema inmunitario llamado interleucina-18 (IL-18) para que no llegue a los tumores, incluso en los cánceres que son resistentes a los tratamientos de inmunoterapia convencionales, según informan en la revista 'Nature'.
El equipo de investigación creó una versión de IL-18 que no se pudo bloquear y redujo significativamente los tumores en ratones que son resistentes a la inmunoterapia actual.
La interleucina-18 es parte de un vasto arsenal del sistema inmune llamado citoquinas y tiene el papel específico de movilizar las células T y las células "asesinas naturales" para combatir las infecciones. Debido a esta actividad, las compañías farmacéuticas habían tratado previamente de usar IL-18 como tratamiento contra el cáncer. Sin embargo, el enfoque no mostró ningún beneficio en los ensayos clínicos.
"Esta fue una gran paradoja para nosotros porque IL-18 envía un mensaje inflamatorio increíblemente poderoso a las células inmunes 'correctas' que atacan los tumores --explica Aaron Ring, profesor asistente de inmunobiología y farmacología de Yale y autor principal de la investigación--. El hecho de que no hubo respuesta a la IL-18 natural en ensayos clínicos anteriores nos hizo pensar que los tumores estaban empleando contramedidas inmunológicas".
El equipo de Yale se propuso averiguar cómo los tumores apagaron el IL-18. Descubrieron que dentro de muchas formas de cáncer, hay altos niveles de una proteína llamada proteína de unión a la interleuquina-18 (IL-18BP), que actúa como "receptor señuelo", bloqueando la capacidad del IL-18 para unirse a su receptor en las células del sistema inmunológico y activar una respuesta inmunológica.
"Pensabamos que IL-18 era la vía correcta para participar, pero que IL-18BP estaba actuando como una barrera para su actividad --recuerda Ring--. Entonces nos preguntamos si podríamos hacer una versión sintética de IL-18 que pudiera superar este problema".
Utilizando un proceso llamado evolución dirigida, el equipo de Ring buscó en aproximadamente 300 millones de formas mutantes diferentes de IL-18 para encontrar variantes raras que solo unían el verdadero receptor de IL-18 y no el señuelo. "Acabamos de cambiar la frecuencia de IL-18 para eliminar la señal de interferencia", explica Ring.
Trabajando con el laboratorio del coautor Marcus Bosenberg, director interino del Centro de Inmuno-oncología de Yale y profesor de dermatología, patología e inmunobiología, el equipo administró la IL-18 modificada a ratones con una variedad de tipos de tumores, incluidos aquellos resistente a la inmunoterapia convencional.
Descubrieron que la IL-18 sintética redujo en gran medida el crecimiento de los tumores y fue capaz de erradicar por completo el cáncer en muchos de los ratones. Cuando observaron dentro de los tumores, el equipo descubrió que el medicamento IL-18 funcionaba para aumentar el número de una población importante de células T "parecidas al tallo" que mantienen respuestas antitumorales efectivas.
Las inmunoterapias contra el cáncer existentes han demostrado ser muy exitosas en atacar los llamados "tumores calientes" o aquellos caracterizados por la presencia de inflamación. Sin embargo, los tumores "fríos" o los que carecen de actividad del sistema inmune, han sido resistentes a las formas de inmunoterapia actualmente en uso.
"Debido a que la IL-18 puede actuar sobre las células del sistema inmunitario 'innato', como las células asesinas naturales, tiene el potencial de ser eficaz contra los 'tumores fríos' que se han vuelto resistentes a las inmunoterapias convencionales", dijo Bosenberg. "Esta es una necesidad mayor no satisfecha y una que la vía IL-18 está lista para abordar".
Ring ha formado una compañía llamada Simcha Therapeutics y espera comenzar los ensayos clínicos del medicamento en pacientes con cáncer el próximo año.