Publicado 01/07/2020 07:46CET

Salud.-Los ingenieros usan 'origami de ADN' para identificar las reglas de diseño de vacunas

Los ingenieros usan 'origami de ADN' para identificar las reglas de diseño de va
Los ingenieros usan 'origami de ADN' para identificar las reglas de diseño de va - CC0 PUBLIC DOMAIN

MADRID, 1 Jul. (EUROPA PRESS) -

Al plegar el ADN en una estructura similar a un virus, los investigadores del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) han diseñado partículas similares al VIH que provocan una fuerte respuesta inmune de las células inmunes humanas cultivadas en una placa de laboratorio. Dichas partículas podrían eventualmente usarse como una vacuna contra el VIH.

Las partículas de ADN, que imitan estrechamente el tamaño y la forma de los virus, están recubiertas con proteínas o antígenos del VIH, dispuestas en patrones precisos diseñados para provocar una fuerte respuesta inmune. Los investigadores ahora están trabajando en adaptar este enfoque para desarrollar una vacuna potencial para el SARS-CoV-2, y anticipan que podría funcionar para una amplia variedad de enfermedades virales.

"Las reglas de diseño generales que están comenzando a surgir de este trabajo deberían ser genéricamente aplicables a todos los antígenos y enfermedades", avanza Darrell Irvine, profesor de Underwood-Prescott en los departamentos de Ingeniería Biológica y Ciencia e Ingeniería de Materiales, director asociado del Instituto Koch del MIT para la Investigación Integrativa del Cáncer y miembro del Instituto Ragon de MGH, MIT y Harvard.

Irvine y Mark Bathe, profesor de ingeniería biológica del MIT y miembro asociado del Broad Institute del MIT y Harvard, son los autores principales del estudio, que publica la revista 'Nature Nanotechnology'. Los autores principales del artículo son los ex postdocs del MIT Rémi Veneziano y Tyson Moyer.

Debido a que las moléculas de ADN son altamente programables, los científicos han estado trabajando desde la década de los 80 en métodos para diseñar moléculas de ADN que podrían usarse para la administración de medicamentos y muchas otras aplicaciones, más recientemente utilizando una técnica llamada origami de ADN que fue inventada en 2006 por Paul Rothemund del Instituto Tecnológico de California (Caltech).

En 2016, el laboratorio de Bathe desarrolló un algoritmo que puede diseñar y construir automáticamente formas tridimensionales de virus arbitrarias utilizando origami de ADN. Este método ofrece un control preciso sobre la estructura del ADN sintético, lo que permite a los investigadores unir una variedad de moléculas, como antígenos virales, en ubicaciones específicas.

"La estructura del ADN es como un tablero de clavijas donde los antígenos se pueden unir en cualquier posición --explica Bathe--. Estas partículas similares a virus ahora nos han permitido revelar los principios moleculares fundamentales del reconocimiento de las células inmunes por primera vez".

Los virus naturales son nanopartículas con antígenos dispuestos en la superficie de la partícula, y se cree que el sistema inmunitario (especialmente las células B) ha evolucionado para reconocer eficientemente dichos antígenos particulados.

Ahora se están desarrollando vacunas para imitar las estructuras virales naturales, y se cree que tales vacunas de nanopartículas son muy efectivas para producir una respuesta inmune de células B porque son del tamaño correcto para ser transportadas a los vasos linfáticos, que las envían directamente a las células B en espera en los ganglios linfáticos Las partículas también tienen el tamaño adecuado para interactuar con las células B y pueden presentar una gran variedad de partículas virales.

Sin embargo, determinar el tamaño de partícula correcto, el espacio entre los antígenos y el número de antígenos por partícula para estimular de manera óptima las células B (que se unen a los antígenos objetivo a través de sus receptores de células B) ha sido un desafío. Bathe e Irvine se propusieron utilizar estos andamios de ADN para imitar tales estructuras de partículas virales y de vacunas, con la esperanza de descubrir los mejores diseños de partículas para la activación de las células B.

"Hay mucho interés en el uso de estructuras de partículas similares a virus, donde se toma un antígeno de vacuna y se coloca en la superficie de una partícula, para generar respuestas óptimas de células B --añade Irvine--. Sin embargo, las reglas sobre cómo diseñar esa pantalla realmente no se comprenden bien".

Otros investigadores han intentado crear vacunas de subunidades utilizando otros tipos de partículas sintéticas, como polímeros, liposomas o proteínas autoensamblables, pero con esos materiales, no es posible controlar la colocación de proteínas virales con tanta precisión como con el origami de ADN.

Para este estudio, los investigadores diseñaron partículas icosaédricas con un tamaño y forma similar a un virus típico. Adjuntaron un antígeno de VIH de ingeniería relacionado con la proteína gp120 al andamio en una variedad de distancias y densidades. Para su sorpresa, descubrieron que las vacunas que producían la respuesta más fuerte de las células B no eran necesariamente las que empaquetaban los antígenos lo más cerca posible de la superficie del andamio.

"A menudo se supone que cuanto mayor es la densidad del antígeno, mejor, con la idea de que acercar los receptores de células B lo más posible es lo que impulsa la señalización --prosigue Irvine--. Sin embargo, el resultado experimental, que fue muy claro, fue que en realidad era lo más cercano posible el espacio que podríamos hacer no fue el mejor. Y, a medida que se amplía la distancia entre dos antígenos, la señalización aumentó".

Los hallazgos de este estudio tienen el potencial de guiar el desarrollo de la vacuna contra el VIH, ya que el antígeno del VIH utilizado en estos estudios se está probando actualmente en un ensayo clínico en humanos, utilizando un andamio de nanopartículas de proteínas.

Con base en sus datos, los investigadores del MIT trabajaron con Jayajit Das, profesor de Inmunología y Microbiología en la Universidad Estatal de Ohio, para desarrollar un modelo que explique por qué mayores distancias entre los antígenos producen mejores resultados.

Cuando los antígenos se unen a los receptores en la superficie de las células B, los receptores activados se entrecruzan entre sí dentro de la célula, mejorando su respuesta. Sin embargo, el modelo sugiere que si los antígenos están demasiado juntos, esta respuesta disminuye.

En los últimos meses, el laboratorio de Bathe ha creado una variante de esta vacuna con los laboratorios Aaron Schmidt y Daniel Lingwood en el Instituto Ragon, en el que intercambiaron los antígenos del VIH por una proteína que se encuentra en la superficie del virus SARS-CoV-2. Ahora están probando si esta vacuna producirá una respuesta efectiva contra el coronavirus SARS-CoV-2 en células B aisladas y en ratones.

"Nuestra tecnología de plataforma le permite intercambiar fácilmente diferentes antígenos y péptidos de subunidades de diferentes tipos de virus para probar si pueden ser potencialmente funcionales como vacunas", resalta Bathe.

Debido a que este enfoque permite que los antígenos de diferentes virus se transporten en el mismo andamio de ADN, podría ser posible diseñar variantes que se dirijan a múltiples tipos de coronavirus, incluidas las variantes pasadas y potencialmente futuras que pueden surgir, dicen los investigadores.